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细胞因子疗法兴起,靶点愈发丰富,或成PD-1好搭档,吸引多家企业联手

  • 分类:行业新闻
  • 作者:BPI-MW
  • 来源:生物药大时代(Dopine)
  • 发布时间:2021-12-05

细胞因子疗法兴起,靶点愈发丰富,或成PD-1好搭档,吸引多家企业联手

  • 分类:行业新闻
  • 作者:BPI-MW
  • 来源:生物药大时代(Dopine)
  • 发布时间:2021-12-05
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细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质,具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能。

根据功能的不同,细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等,其中干扰素(INF)和白细胞介素(IL)是目前癌症治疗的两大细胞因子,例如IFNα-2a (Roferon-A)和IFNα-2b (Intron-A)于1986年被批准用于治疗多种淋巴瘤,高剂量IL-2 (Proleukin)先后于1992和1998年被批准用于治疗转移性黑色素瘤和肾癌。

随着肿瘤免疫治疗的全面发展,细胞因子疗法进入全新发展时代,IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21等细胞因子成为肿瘤免疫治疗的一个重要赛道。

 

IL-2疗法

 

IL-2主要由激活的 CD4+T 细胞产生,具有很强诱导杀伤性T细胞和NK细胞的能力。此外,IL-2还具有激活具有免疫抑制功能的调节性T细胞(Treg)的能力,这反而会抑制T细胞的抗癌免疫反应,而且可能导致其它毒副作用。由于半衰期较短、治疗剂量下的毒副作用以及对免疫抑制细胞 Treg 的扩增,IL-2在临床上应用并不广泛,不过这些问题可以通过以下方法解决:将IL-2与免疫球蛋白的 Fc片段或 PEG 连接以延长半衰期;将IL-2与抗体融合以靶向肿瘤微环境;引入IL-2突变以降低IL-2与Treg的结合;合成可以被肿瘤相关蛋白酶激活的药物前体形式。

目前在研IL-2疗法包括Nektar Therapeutics的NKTR-214、Alkermes的nemvaleukin(ALKS 4230)、Asher Biotherapeutics的AB248、Aulos公司的AU-007、恒瑞医药的SHR-1916、君实生物的LTC002。

NKTR-214是一种将IL-2与PE 连接的药物前体形式,正在进行多项注册性临床研究,适应症包括转移性黑色素瘤、肾细胞癌、肌肉浸润性膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌等。其中该药联合PD-1单抗Opdivo用于初治无法切除或转移性黑色素瘤的1/2期临床试验PIVOT-02结果显示:该组合疗法的客观缓解率(ORR)达53%,中位随访时间12.7个月时,完全缓解率达到34%,而且随着随访时间的增加,获得完全缓解的患者比例也不断增加。基于该结果,NKTR-214与Opdivo组合疗法被FDA授予突破性疗法认定,用于初治无法切除或转移性黑色素瘤。此外,该药还被FDA授予孤儿药资格,用于治疗IIb至IV期黑色素瘤。

nemvaleukin是一种在研的新型工程化融合蛋白,由修饰的IL-2和高亲和力白细胞介素-2α受体链组成,旨在通过选择性结合中等亲和力IL-2受体复合物,优先扩增杀瘤免疫细胞,同时避免激活免疫抑制细胞。该药曾被FDA授予治疗粘膜黑色素瘤的快速通道资格和孤儿药资格,且其与PD-1单抗Keytruda的组合疗法被FDA授予治疗铂耐药卵巢癌的快速通道资格。

AB248是一款在CD8阳性T细胞中选择性激活IL-2受体信号通路的融合蛋白,一部分能够与细胞表面的IL-2受体相结合,另一部分与CD8阳性T细胞表面表达的特异性生物标志物结合。临床前和支持IND申请的研究显示:AB248表现出高度差异化特征,在选择性激活与扩增CD8阳性T细胞的同时,几乎不激活与毒性和免疫抑制作用相关的免疫细胞亚型(如Tregs细胞),从而增强抗肿瘤疗效和改善耐受性。

AU-007是一款计算进化靶向IL-2的单抗,可阻断IL-2与CD25的结合,但不影响IL-2与CD122/CD132的结合,继而恢复T细胞的杀伤作用。在评估小鼠癌症模型的活性时,AU-007与人IL-2复合的给药导致CD8+T效应细胞的扩增,NK细胞和NKT细胞呈剂量依赖性,但对CD4+Tregs的扩增没有影响。

SHR-1916是恒瑞医药自主研发的全新PEG修饰和位点突变的IL-2分子,可以通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路,促进CD8+ T和NK细胞增殖,发挥抗肿瘤作用。

LTC002是志道生物采取一种独特创新的方式消除与IL2Rα受体的结合,利用在IL-2内部引入额外的二硫键,其不仅可以使得IL-2从结构上更加稳定,而且还可以形成屏障,使IL-2分子以最小的改变达到破坏与α受体的结合平面。2020年8月,君实生物与志道生物签署《关于分子内二硫键IL-2药物之技术许可合同》,获得授权在全球范围内对IL-2药物(代号为LTC002)进行临床前开发、临床研究及商业化并使用相关专利技术的独占许可。

 

IL-7疗法

 

IL-7是由骨髓基质细胞分泌的糖蛋白,是趋化因子家族的一种细胞因子。众多动物实验已证明IL-7可以通过外周CD4+T细胞和CD8+T细胞的稳态增殖恢复免疫功能,能够在干细胞移植和化疗后促进免疫重建。而且,IL-7在应用疫苗、病毒感染和过继性细胞治疗时能够增强抗原特异性T细胞的反应。而IL-7发挥效应的机制包括下调PD-1和细胞因子信号传导抑制蛋白3(SOCS3)的表达和上调抑制细胞凋亡基因BCL-2的表达,通过拮抗相关抑制网络的效应从而在急慢性病毒感染中发挥作用。

目前在研IL-7疗法包括Genexine/天境生物的TJ107、NeoImmuneTech的Hyleukin-7(rhIL-7-hyFc, NT-I7)。

TJ107是由Genexine开发的全球首个在研的拟用于治疗放化疗诱导的淋巴细胞减少症和癌症的长效重组人白介素- 7(rhIL-7)。Genexine公司在IL-7分子的起始端加了3个氨基酸增加稳定性,且基于可结晶片段(FC)最优化设计的技术专利构建出长效IL-7。

Hyleukin-7是一种T细胞生长因子,由工程化白细胞介素-7(IL-7)分子共价连接的同二聚体组成,并与专有的长效平台hyFc进行融合。该药在癌症和淋巴细胞减少症患者的治疗中,能够增强和恢复持续的T细胞免疫,从而为免疫肿瘤学(IO)组合策略提供独特的机会。

 

IL-10疗法

 

IL-10是一种多细胞源、多功能的细胞因子,调节细胞的生长与分化,参与炎性反应和免疫反应,是公认的炎症与免疫抑制因子,在肿瘤、感染、器官移植、造血系统及心血管系统中发挥重要作用。

研究发现,IL-10 通过上调线粒体丙酮酸载体依赖的氧化磷酸化,从而介导 T 细胞代谢重编程,进而恢复终末耗竭 T 细胞的活力,并增强癌症免疫治疗的反应。且已有临床试验证明:IL-10与抗PD-1单抗联合使用相对安全,并能激活晚期实体肿瘤患者的抗肿瘤免疫反应。

目前在研IL-10疗法有礼来的Pegilodecakin。该药是一种聚乙二醇化的重组人细胞因子IL-10(强化版IL-10),可以有效的刺激肿瘤环境中的CD8+T细胞,促进CD8+T免疫细胞的存活、扩增以及对肿瘤缓解的杀伤力,同时还可抑制身体其他地方的炎症反应。在涉及14种不同实体瘤的I/Ib期IVY研究中,无论是单药用药或是与化疗、PD-1联合用药,pegilodecakin均展现出了激活血液和肿瘤中CD8+T细胞的能力,对肿瘤表现出包括部分缓解或安全缓解的应答。遗憾的是,pegilodecakin联合FOLFOX(叶酸+5-FU+奥沙利铂)在接受一线含吉西他滨方案治疗期间或之后病情进展的转移性胰腺癌患者中开展的III期SEQUOIA研究未达到OS主要终点。

 

IL-12疗法

 

IL-12是趋化因子家族的一种细胞因子,由抗原提呈细胞和B细胞产生,是一种异源二聚体形式的前炎症细胞因子,且被证实参与细胞免疫,能与NK细胞、T淋巴细胞等协同发挥抗肿瘤效应,也能够通过自身或者诱导其他细胞因子,如IFN-γ,发挥抗肿瘤作用,可预防肿瘤遗传高危个体及癌前病变,对多种肿瘤(结肠癌、黑色素瘤、卵巢癌等)的生长和转移具有明显的抑制作用。

目前,在研IL-12疗法有BMS-986415。该药是BMS从Dragonfly引进的一款潜在首创单价IL-12 Fc融合蛋白,在临床前小鼠模型中表现出延长的PK和PD,以及显著的单药疗效,目前处于Ia期临床阶段。

 

IL-15疗法

 

IL-15是一种多效性细胞因子,具有激活T细胞、B细胞和NK细胞,并可介导这些细胞的增殖和存活的功能。此外,IL-15能激活、维持和扩增CD8+记忆性T细胞,而不激活调节性T淋巴细胞。

目前在研IL-15疗法包括ImmunityBio的N-803、AltorBioScience/北科生物的ALT-803、博际生物的BJ-001。

N-803是一种新型IL-15超级激动剂复合物,与体内天然的非复合IL-15相比,具有改善的药代动力学特性,以及在淋巴组织中更长的持久性和增强的抗肿瘤活性。2019年,该药被FDA授予突破性疗法认定,用于与卡介苗(BCG)联合治疗此前对BCG反应不佳的非肌层浸润性原位膀胱癌(CIS)。今年10月,该药治疗对卡介苗反应不佳的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的2/3期临床试验达到治疗乳头状瘤亚型患者的主要终点,57%的患者达到12个月的无病生存期(DFS)。

ALT-803是一种包含IL-15突变体(IL-15N72D)和IL-15RαSu/Fc的二聚体蛋白,已被证明在小鼠模型中具有优异的抗肿瘤活性,被开发用于治疗黑色素瘤、血液系统恶性肿瘤、多发性骨髓瘤及膀胱癌等。

BJ-001是由博际生物自主研发并拥有全球专利的世界首个肿瘤靶向性IL-15融合蛋白,其设计不仅克服了重组IL-15半衰期短的缺点,更重要的是通过其结构域中的肿瘤靶向分子使其在αvβ3,αvβ5和αvβ6整合素高表达的肿瘤中富集,从而具有降低系统毒性,增强疗效的潜力。

 

IL-21疗法

 

IL-21由活化的CD4+T细胞分泌,具有多效应性,可影响机体内的多种免疫细胞,包括 NK 细胞、T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞等,甚至内皮细胞,通过调节机体的细胞免疫和体液免疫,对肿瘤细胞起到杀伤作用。

目前在研IL-21疗法有Anwita Biosciences/君实生物的JS014。JS014是IL-21-抗人血清白蛋白(HSA)纳米抗体融合蛋白,通过融合抗HSA的纳米抗体使IL-21 的半衰期得到显著延长。据公开资料,JS014能以高亲和力特异性地结合人IL-21受体并激活淋巴细胞,半衰期的延长可以提高药物在肿瘤微环境中的分布,增强肿瘤微环境中浸润淋巴细胞的活性,进而增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。该药已在动物模型中显示具有延长的半衰期及改良的体内抗肿瘤活性,有望作为单一药物或与其他治疗药物合并开发。

 

此外,值得一提的是,为了加速细胞因子的开发,近年来国内外多家药企达成合作。

  • 2014年9月,北科生物与AltorBioScience公司就“ALT-803中国开发及全球战略合作”签署跨国合作协议。
  • 2017年12月,天境生物与Genexine签署 TJ107 (HyLeukin) 合作协议,获得该项目在大中华区域开发和商业化的独家许可。
  • 2018年5月,礼来斥资16亿美元收购Armo Biosciences,当时礼来最看重的资产就是pegilodecakin。
  • 2019年6月,君实生物与Anwita Biosciences签署许可协议,获得在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区)开发及商业化JS014的权利。
  • 2020年8月,百时美施贵宝(BMS)以4.75亿美元首付款引进Dragonfly公司的IL-12单价Fc融合蛋白—DF6002。
  • 2021年11月,Synthekine宣布与默沙东(MSD)就特异性细胞因子疗法达成一项5.25亿美元全球范围内的研究合作和许可协议,将利用Synthekine的替代细胞因子激动剂技术平台来发现、开发和商业化新型细胞因子治疗药物。
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