过去15年来，药物发现科学家们一直在寻找抑制PCSK9的方法。在2003年，研究人员发现在PCSK9基因中出现的突变会导致PCSK9蛋白的表达升高，并且推动LDL-C水平的上升，导致家族性高胆固醇血症（FH）的发生。

之后不久，另一个研究团队报告在少数人中存在自然发生的抑制PCSK9表达的基因突变。这些人具有非常低的LDL-C，并且心血管疾病发病率显著下降，而且没有显示出其它的不良作用。PCSK9靶点的发现充分体现了人类遗传学在新药开发方面的威力。

经过人类遗传学验证以外，PCSK9的几个其它特征让它成为一个特别有吸引力的靶点。PCSK9蛋白主要在肝脏表达，而肝脏是多种治疗模式容易靶向的器官。“它是一个从药物递送角度来说表达在正确组织里的高度验证靶点。”默沙东发现化学负责人Robert Garbaccio博士说，“这给业界推动创新打开了大门。”

心血管疾病是世界上导致死亡的首要原因，即使在他汀类药物广泛使用的今天，它仍然导致每年三分之一的死亡。这一领域仍然具有重大未满足的医疗需求。通常，PCSK9蛋白调节细胞表面LDL受体的降解，抑制这一蛋白的活性让更多的LDL受体驻留在肝细胞表面，让它们能够从血液中清除更多LDL-C。已经获得FDA批准的抗PCSK9单克隆抗体能够将LDL-C水平降低60%，表现出优秀的活性和安全性。

目前的在研疗法主要从两个方向进一步改良PCSK9的抑制。一个方向是使用创新治疗模式，延长PCSK9抑制剂的生效时间，从而提高患者用药的依从性。在预防心血管疾病方面，患者的用药依从性至关重要。目前获批的抗体疗法需要每隔两周注射一次，给患者的使用带来不便，而已经获批的siRNA疗法Leqvio只需要每隔6个月注射一次就能持续将LDL-C水平降低50%左右，给患者接受治疗带来了便利。

在siRNA之外，反义寡核苷酸疗法也能够通过靶向编码PCSK9蛋白的mRNA，长期降低PCSK9蛋白的表达。而Verve Therapeutics公司开发的基因编辑疗法则更进一步，该公司的单碱基编辑疗法Verve-101旨在通过编辑PCSK9基因，达到一次治疗，永久降低PCSK9蛋白表达的效果。Verve公司的首席执行官Sekar Kathiresan博士表示：“我们的目标是最终解决动脉粥样硬化性心血管疾病。”

该公司去年公布的非人灵长类动物实验结果显示，一次Verve-101治疗，可以在动物中持续降低LDL-C水平60%，并且维持15个月。这一疗法预计将在今年下半年进入人体临床试验。

另一方面，基于小分子和多肽的口服PCSK9抑制剂的开发正在受到越来越多的关注。“我们和产业其它成员已经为发现能够扰乱PCSK9和LDL受体相互作用的传统小分子抑制剂努力了许多年。”默沙东的Garbaccio博士说，“我们认为让患者获得口服药片会带来巨大的改变。”

开发小分子药物的挑战是LDL受体和PCSK9蛋白相互结合的界面很大，这让扰乱它们之间的相互作用变得非常困难。默沙东的科学家最终发现了分子量在1000~2000之间的大环多肽化合物，它们的分子量比传统的小分子要更大一些，不过同时赋予了它们扰乱LDL受体和PCSK9蛋白结合的能力。

然而，因为它们的分子量更大，这些候选化合物穿越细胞膜的能力下降。为了克服这个阻碍，科学家们使用了称为渗透增强剂的脂质分子，它们能够帮助化合物从肠道进入血液循环。

默沙东的主打口服PCSK9抑制剂MK-0616在1期临床试验中表现出良好的活性和安全性。去年在美国心脏协会年会上公布的数据显示，在接受他汀治疗的患者中，加入MK-0616能够将LDL-C水平降低约65%。默沙东实验室总裁Dean Li博士在近日接受的访谈中表示，这不但是有效的口服PCSK9抑制剂，而且是降低LDL-C效果最好的口服药物之一。鉴于LDL-C是预测患者心血管疾病风险非常好的生物标志物，他对这款在研疗法的未来充满信心。

C&EN的文章指出，多家医药公司和生物技术公司的PCSK9靶向疗法已经进入临床开发阶段。在中国，包括恒瑞医药、君实生物、信达生物、康方生物、天广实生物、天士力生物、信立泰等在内的许多公司也在进行PCSK9抑制剂的开发。

C&EN发表的文章表示，靶向PCSK9疗法的多样性证明，一个好的靶点能够让产业界翻出新药开发工具箱中的所有工具。默沙东的Garbaccio博士说：“我认为PCSK9将是现代药物发现的典型代表。”